الوراثة فوق الجينية والفصام

يمكن تصنيف الأعراض الأساسية لمرض انفصام الشخصية إلى ثلاث فئات واسعة. وغالبا ما تستخدم هذه الأعراض لبناء ودراسة النماذج الحيوانية من الفصام في مجال علم التخلق. تعتبر الأعراض الإيجابية انحرافات في الجهاز الحوفي، في حين تعتبر الأعراض السلبية والمعرفية تشوهات الفص الجبهي.^[4]

الأعراض الإيجابية:

• هلوسة
• الأوهام والبارانويا
• اضطرابات الفكر

الأعراض السلبية:

• لا مبالاة
• عسر النطق
• مشاعر مسطحة أو فاترة

الاختلالات المعرفية:

• ضعف الذاكرة العاملة
• أفكار غير منظمة
• اختلالات ادراكية

هناك قدر كبير من الأدلة لإثبات أن الفصام مرض وراثي. إحدى الأدلة الرئيسية هي دراسة توأمية أظهرت أن احتمالية الإصابة بالمرض هي 53٪ لعضو واحد من التوائم المتماثلة الزيجوت (توأمان مع نفس الشفرة الوراثية)، مقارنة بـ 15٪ للتوائم ثنائية الزيجوت، اللذان لا يشتركان في الحمض النووي الدقيق. يتساءل آخرون عن دليل التوريث بسبب تعاريف مختلفة لمرض انفصام الشخصية وبيئة مشابهة لكلتا التوأمين.^[5]

حقيقة أن التوائم المتماثل لا يشترك في معدل توافق 100٪ تشير إلى أن العوامل البيئية تلعب دورًا في ضعف وتطور الاضطراب. هناك العديد من العوامل البيئية التي اُقترحت، بما في ذلك استخدام الماريجوانا والمضاعفات أثناء الحمل والحالة الاجتماعية والاقتصادية والبيئة، وسوء تغذية الأمهات. مع تقدم مجال علم التخلق، من المرجح أن يُنظر في هذه العوامل وغيرها من عوامل الخطر الخارجية في الدراسات الوبائية.

حُددت العديد من الجينات على أنها مهمة في دراسة الفصام، ولكن هناك عدد قليل منها لها أدوار خاصة عند دراسة التعديلات الجينية للمرض.

• GAD1 - GAD1 ترمز للبروتين جلوتامات ديكاربوكسيلاز، وهو الإنزيم الذي يحفز تكوين حمض الغاما-أمينوبيوتيريك من الغلوتامات. أظهر الأفراد المصابون بالفصام انخفاضًا في مستويات جلوتامات ديكاربوكسيلاز ويعتقد أن هذا العجز يؤدي إلى مشاكل في الذاكرة العاملة، من بين حالات ضعف أخرى.^[6]
• الريلين ترمز لريلين (reelin)، وهو بروتين خارج الخلية ضروري لتشكيل الذكريات والتعلم من خلال اللدونة. ويعتقد أن ريلين ينظم الخلايا العصبية القريبة المنتجة للغلوتامات.

تُنشئ كل من البروتينات من قبل الخلايا العصبية غاباايرجيك. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن مستويات كل من ريلين وجلوتامات ديكاربوكسيلاز تُقلل في المرضى الذين يعانون من الفصام.

• عامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ، هو جين آخر مهم في دراسة علم الوراثة الفصام. يلعب الجين دوراً حاسماً في الإدراك والتعلم وتشكيل الذاكرة والقابلية للتأثر بالتجارب الاجتماعية والحياتية.

وقد ثبت باستمرار في دراسات مختلفة أن مستويات الريلين وجلوتامات ديكاربوكسيلاز تُنظم في عينات الأنسجة القشرية والحصين من الأفراد المصابين بالفصام. تُستخدم هذه البروتينات من قبل الخلايا العصبية غاباايرجيك، ويمكن أن تؤدي التشوهات في مستوياتها إلى بعض الأعراض الموجودة لدى الأفراد المصابين بالفصام. توجد جينات هذين البروتينين في مناطق الشفرة الوراثية التي يمكن ميثليتها. وقد أثبتت الدراسات الحديثة وجود صلة وراثية بين مستويات البروتينات والفصام. وجدت إحدى الدراسات أن الخلايا العصبية القشرية ذات المستويات الأقل من الريلين وجلوتامات ديكاربوكسيلاز أظهرت أيضًا زيادة في مستويات دنا ميتيل-ترانسفيراز1، أحد الإنزيمات التي تضيف مجموعة الميثيل. وقد تبين أيضا أن حالة من نوع الفصام يمكن أن تحرض في الفئران عندما كانت تعطى بشكل مزمن اي-ميثيونين، وهي سلائف ضرورية لنشاط دنا ميتيل-ترانسفيراز. هذه النتائج وغيرها توفر صلة قوية بين التغيرات اللاجينية وانفصام الشخصية.

يمكن أن يؤثر مثيلة الحمض النووي أيضًا على التعبير عن BDNF (عامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ). إن البروتين BDNF مهم للإدراك، والتعلم، وحتى الضعف لصدمة الحياة المبكرة. صن ايت ال أظهرت أن حالة الخوف أدت إلى تغييرات في مستويات مثيلة الحمض النووي في المناطق المروج لعامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ في الخلايا العصبية قرن آمون. وقد تبين أيضا أن تثبيط نشاط عامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ أدى إلى تغير في مستويات عامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ في قرن آمون. كما ثبت أن مثيلة الحمض النووي عامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ تتأثر بالتجارب الاجتماعية ما بعد الولادة، والبيئة المجهدة، وحرمان التفاعل الاجتماعي. وعلاوة على ذلك، فقد رُبطت هذه المحفزات بزيادة القلق، ومشاكل الإدراك، وما إلى ذلك. في حين لم يُنشئ ارتباط مباشر بين الفصام ومستويات عامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ، تشير هذه النتائج إلى وجود علاقة بالعديد من المشكلات المشابهة للأعراض.

إزالة أسيتيل الهيستون هي فئة واحدة من العقاقير التي يجري التحقيق فيها. وقد أظهرت الدراسات أن مستويات ريلين وجلوتامات ديكاربوكسيلاز67 (التي تنخفض في نماذج حيوانية انفصام الشخصية) تُنظم بعد العلاج باستخدام مثبطات أسيتيل الهيستون. علاوة على ذلك، هناك فائدة إضافية تتمثل في الانتقائية، حيث يمكن أن تكون مثبطات أسيتيل الهيستون محددة لنوع الخلايا، ونوع الأنسجة، وحتى مناطق الدماغ.

هستون ميتيل-ترانسفيراز (HMT) أيضا تعمل على الهستونات. أنها تمنع إزالة الميثيل من بروتين هيستون H3K4 وفتح هذا الجزء من الكروماتين. وقد تبين أن الترانيلسيبرومين، وهو مضاد للاكتئاب، لديه خصائص تثبيط هستون ميتيل-ترانسفيراز، وفي دراسة، أظهر علاج المرضى الذين يعانون من الفصام مع الترانيلسيبرومين تحسينات بشأن الأعراض السلبية.

كما ثبت أن مثبطات دنا ميتيل-ترانسفيراز تزيد من مستويات بروتين ريلين وجلوتامات ديكاربوكسيلاز67 في الخلايا. ومع ذلك، فإن بعض مثبطات دنا ميتيل-ترانسفيراز الحالية، مثل بروكاييناميد وزيبولارين، لا تعبر حاجز الدم في الدماغ ولن تثبت كعلاج فعال. في حين أن مثبطات دنا ميتيل-ترانسفيراز تمنع إضافة مجموعة الميثيل، فهناك أيضًا بحث اُجري على محرضات (نزع الميثيل من الحمض النووي)، والتي تحرض دوائيًا إزالة مجموعات الميثيل. وقد ثبت أن الأدوية المضادة للذهان الحالية، مثل كلوزابين وسلبيريد، تؤدي أيضًا إلى إزالة الميثيل.^[10]